mTOR 조절이상에 의한 암 및 대사질환과 관련된 최신 연구들 > 참고자료

한국과학기술정보연구원 전문연구위원 강신성

mTOR(mammalian target of rapamycin) 인산화효소는 영양소들과 성장인 자들로부터 오는 자극들을 통합하여 생장, 대사 및 수명을 조절하는 세포신 호들의 연결 고리 역할을 한다. mTOR의 두 가지 복합체인 mTORC1 또는 mTORC2의 조절 이상은 암과 당뇨병을 포함하는 대사 질환들을 일으킨다. 이번 호의 “선택 논문들”은 mTOR의 발암능에 관련된 최근 연구 내용과 오 래된 약제인 라파마이신의 in vivo에서의 새로운 계책과 관련된 내용들에 대 해 알아본 것이다.

mTOR의 주 역할들 중 하나가 단백질 합성을 조절하는 것이지만, 현재로 서 mTOR의 번역 표적들 모두를 확인하는 것은 어렵다. 차세대 mTOR ATP 부위 저해제들을 사용한 새롭고 강력한 기술인 ribosome profiling법을 사용 하여 Thoreen 등(Nature 485, 109, 2012)은 건강한 정상 생쥐 배아의 섬유모 세포들에서 mTOR의 번역 프로그램을 밝힌 내용을, 그리고 Hsieh 등(Nature 485, 55, 2012)은 전립선 암 유전체에서 발암성 mTOR 과활성화의 번역 회로 들을 알아낸 내용들을 보고하고 있다. 먼저 Thoreen 등은 mTORC1에 의해 특이적으로 조절 받는 거의 모든 전사체의 50가지 통합체인 TOP(terminal oligopyrimidine)을 확인하였지만, mTORC1이 고도의 구조적 복합체인 50 UTR(untranslated region)을 조절한다는 기존에 보고된 학설과 관련된 어떤 증거는 찾지 못했다. 

Hsieh 등은 mTOR 조절이 되지 못하는 거의 진행된 사 람 전립선암에서 PRTE(pyrimidine-rich translational element)라고 하는 mTOR-민감성 mRNA들의 50 UTR 내에 있는 새로운 cis-조절 요소를 알아냈 다. 이어서 그들은 암의 개시와 진행에 중요한 이 특이 유전자 집단이 엉뚱 한 mTOR 신호 저해에 의해 그 번역이 하향-조절됨을 밝혔다. 또 이들은 각 각 하나의 PRTE를 갖는 CD44와 vimentin을 포함한 침투유전자들이 번역을 조절하는 한 종류임을 확인하였고 그 특성을 분석하였다. 이들은 또 INK128 이라는 임상용 mTOR의 ATP 부위 저해제를 개발하였는데, 이것이 임상실험용 동물에서 효과적으로 mTOR-조절 침투신호의 번역을 감소시키고, 전립선 암 침투와 전이를 차단함을 보였다. 이 연구 결과들은 번역 억제자들의 억제 성 eIF4E-결합 단백질 집단에 의존적이며, mTORC1 조절에 민감한 TOP, TOP-유사 그리고 PRTE-함유 전사체들을 제시한 것이다. 이 두 연구결과들은 4EBP/eIF4E 축이 정상 생리 및 발암성 번역 프로그램 모두에서 중요한 역할 을 한다는 것을 제시한 것이다.